新加坡科学界找到了消除肝癌免疫治疗副作用的方法

R第三组结果说明了展开了证明， 对ICB有较好自由基的Res第三组病人血液之中相比较有更多Treg，APC，和CXCR3 + CD8 + TEM细胞内 。

此外，多函数系统性说明了，这些生物圣万与Res第三组更好的无实质性生存期（PFS）明显特别。其之中 CXCR3 + CD8 + TEM和APC的氟化物是PFS的统一图表系统性变异 。

更关键连续性的是，irAEs分第三组后的系统性说明了，CXCR3 + CD8 + TEM和APC仍然在SG和KR两第三组的Res病人之中明显氟化物，奇其是在Non-Tox病人之中。这些图表指出， 外周血CXCR3 + CD8 + TEM和APC是HCC ICB病患病因的统一图表系统性变异 。

与病人ICB病患病因特别的免疫系统系统

整整，数据系统性者们系统性了在Tox病人irAEs频发在此之前夕或±两周内采集的血液结果说明了，并与在各有不同时间点采集的Non-Tox病人结果说明了展开了对比。

结果说明了，Tox第三组的血样之中颇高含量两个CXCR3 + CD38 + CD16 + CD56 + NK细胞内簇（C89，C99），而Non-Tox病人血样则颇高含量三个CD8 + T细胞内簇，两种TEM（CD45RO + CCR7 - ；C66，C76）和粘膜特别基本上T（MAIT）细胞内（V⍺7.2 + CD161 + CD56 + CD8 + ，C96），以及一个胃细胞内簇（CD11c + CD14 + HLADR + ，C27）。流式细胞内心法的证明结果也说明了单单各有不同的态势。

有趣的是，在此之前原文所引用的在Res第三组之中见到的CXCR3 + CD8 + TEM（C76）同样在Non-Tox第三组之中氟化物。在不考虑到ICB此番的在此之前提， 以上五种免疫系统亚群（NK，CD8 T，TEM，MAIT，APC）代表了与irAEs特别的生物圣万。

与ICB病症特别的外周血免疫系统系统

为了更深入地了解上述免疫系统亚群，数据系统性者们对10个外周血结果说明了展开了单细胞内PCR，其之中还包括9个病患之中期结果说明了 （6个Res和3个Non-Res；5个Tox和4个Non-Tox）和一个病患在此之前结果说明了 （Res/Tox）。

外周血细胞内的单细胞内PCR系统性

其之中，Treg （CD3D + CD4 + FOXP3 + CTLA4 + IL2RA + ） 簇，和隐含ITGAX（CD11c），HLA-DPA1，THBD（CD141）和CLEC9A的基本上I型锥锥状锥状细胞内（cDC1）APC簇，在Res之中明显氟化物。

两个隐含CD14和ITGAX（CD11c）的胃细胞内簇，CD14-1和CD14-3，则与Non-Tox特别。数据系统性者们还见到， 这些CD14+簇颇高隐含KLF4和CLEC7A，这是巨噬细胞内向连续性极化的标志[9, 10]。

与ICB此番和irAEs特别的免疫系统系统亚群及其基因组隐含

为了密码ICB此番和irAE这两个各有不同药理学举例来说背后的免疫系统选择连续性，数据系统性者们们将目光靠拢了与这两种暴气力事件都特别的CD11c + APC。Res病人氟化物的cDC1簇隐含了颇高总体的HLA特别基因组，指出这些细胞内很强优秀的的免疫系统呈递能气力。

CD11c+ APC的基因组集氟化物系统性（GSEA）也证明了这些细胞内的功能连续性，这些细胞内的转录第三组氟化物了还包括免疫系统加工和MHC II类呈递，T细胞内共刺激，干扰素-γ路径传导等关键连续性的免疫系统启动特别基因组集。

与Non-Tox特别的其他两个胃细胞内簇（CD14-1和CD14-3）的对比说明了，CD14-1比CD14-3隐含了更颇高总体的免疫系统呈递HLA特别基因组，而CD14-3则隐含了更颇高总体的连续性细胞内细胞变异STAB1（Clever-1）GSEA系统性也说明了， 近似于CD14-1，与Non-Tox更明显特别的CD14-3减少了免疫系统呈递和噬症基本特征的基因组集，因此更具备连续性表观。

与Non-Tox特别的胃细胞内基因组集

数据系统性者们也对在此之前原文之中与ICB此番和irAEs特别的关键连续性CD8 + T细胞内簇（CXCR3 + TEM）展开了单细胞内PCR系统性。

他们见到，与 所有其他T细胞内相对来说，CXCR3 + TEM调低了还包括免疫系统呈递，HLA（s），噬症，表面酶，和细胞内增殖的多个基因组 ，例如MKI67。比如说，CCR7，IL7R和LEF1等荒谬T细胞内基因组在CXCR3 + TEM之中隐含大幅提高，指出这些T细胞内有震荡潜意识表观。

GSEA系统性也不单单所料的呈现单单还包括噬症自由基，细胞内溶解，免疫系统加工以及通过MHC II类呈递等基因组集在CXCR3 + TEM之中氟化物。

这些结果都说明了， 与其他T细胞内相对来说，CXCR3 + CD8 + TEM呈现单单强噬症和细胞内溶解气力表观 。

与Res和Non-Tox特别的CXCR3 + TEM细胞内基因组隐含和基因组集氟化物

他们见到， 可促进噬症和肾脏频发的三种细胞变异，淋巴毒素α（LTA）细胞变异，肾脏坏死变异细胞变异还原酶（TNFRSF1A，1B），和淋巴毒素β细胞变异（LTBR）[12]皆在Res和Tox第三组的CXCR3 + CD8 + TEM细胞内结果说明了之中氟化物 。也就是说，这些细胞内擅长与其他细胞内形成促噬强子，从而导致ICB此番和irAEs。

CXCR3 + CD8 + TEM的细胞内串扰系统性

此外，数据系统性者们还观察到CXCR3 + CD8 + TEM和胃细胞内群之间假定相比的TNF强子。Res病人的TEM和APC之间主要展开的是TNF-TNFRSF1B（TNFR2）路径传导，Non-Tox病人则是TNF-TNFRSF1A（TNFR1）路径传导。TNF与TNFR1和TNFR2的强子在巨噬细胞内活化和噬症之中有着关键连续性角色[13]。

数据系统性者们用流式细胞内心法测定了TNF⍺，TNFR1，和TNFR2的胺基酸隐含。他们见到， Res第三组的CXCR3 + CD8 + TEM细胞内比Non-Res第三组隐含了更颇高的TNF⍺ 。

在胃细胞内的对比之中，Non-Tox第三组的CD14 + 红细胞内和CD14 - CD11c + HLA - DR + 锥锥状锥状细胞内（DC）比Tox第三组增颇高了TNFR1隐含。而对比Res和Non-Res第三组时，数据系统性者们见到红细胞内和DC上的TNFR2隐含没有人明显差异。

也就是说，ICB此番（Res）之中TNF路径诱导作用的增颇高主要是由TNF⍺调低涡轮机的，而在没有人irAEs（Non-Tox）的病人之中，主要是由于TNFR1隐含增颇高。这指出，我们 可以依靠各有不同的TNF路径渠道来解耦ICB此番和irAEs的产生，在保留病患视觉效果的同时诱导病症的频发。

为了证明这个假设，数据系统性者们用激素三维展开了促PD-1和/或促TNFR1或促TNFR2的病患飞行测试。

激素药品飞行测试方式上

经过四轮病患， 肾脏结节在所有共同病患第三组的激素之中都明显减少，而放弃促PD-1+促TNFR2共同病患的激素肾脏负荷为零。

数据系统性者们还观察到， 促PD-1+促TNFR1病患第三组激素的肾脏/体重比明显抬颇高，而激素没有人体重或肾脏负荷上的相比巨大变化，这侧面说明了这第三组激素展现单单了肾脏肥大和噬连续性病症。这项结果也确认了数据系统性者们以在此之前在Non-Tox病人之中观察到的TNFR1增颇高有防止irAEs的保护措施诱导作用。

难以置信有趣的是，促PD-1+促TNFR2病患第三组的激素病症总体和对照第三组原则上，并成功清除了肾脏，这些结果给数据系统性者们的假设缺少了有气力的拥护。

数据系统性者们显然， TNFR2诱导之所以能在保护措施ICB诱导作用的在此之前提降低病症噬连续性自由基，是因为TNFR2优先隐含于颇高型Treg细胞内上。为了证明这个假设，数据系统性者们从病人外周血，非肾脏肾脏，和HCC结果说明了之中分选了Treg和肾脏浸润抗原内（TIL）展开对比。

他们见到，与TIL之中的其他细胞内相对来说，Treg的TNFRSF1B（TNFR2）隐含明显颇高于TNFRSF1A（TNFR1）。与来自外周血的或非肾脏肾脏一个第三组织的Treg相对来说，TIL-Treg的TNFRSF1B隐含也明显抬颇高。这些见到证明， TNFR2特异隐含于HCC TIL之中的Treg细胞内，诱导后可以增强促肾脏自由基，并不会增强身体病症。

激素药品飞行测试结果

此外，数据系统性者们还在所有促PD-1病患第三组（单药或共同病患）的激素肾脏之中观察到了CXCR3 + CD8 + T细胞内和CD11c + MHCII + XCR1 + cDC1细胞内数量的增颇高。在此之前原文引用，这些免疫系统流感病毒是HCC病人外周血之中与ICB此番特别的生物圣万，完全相同的免疫系统流感病毒或是激素肾脏浸润之中起到关键促癌诱导作用的细胞内。

激素肾脏浸润免疫系统系统

总的来说，这项数据系统性成果揭示了HCC病人外周血TEM和APC与ICB病患此番和irAEs都有关键连续性关系， 免疫系统此番和irAEs自由基是由TEM和APC之间各有不同的TNF路径渠道所促成的。

因此，通过阻断造成irAEs的TNFR2路径传导可实现ICB病症的避免，这对未来HCC病人的ICB中期检测和共同免疫系统疗法的改进型都有关键连续性的意义。

参考原文献

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